抗精神病薬ラツーダ（ルラシドン）について

・ラツーダはSDA（セロトニン・ドパミンアンタゴニスト）の中では初めて「双極性障害に対するうつ病」にも適応を得た薬

・有効性については、プラセボに勝てなかった試験結果を繰り返してきた背景を考えると画期的な新薬とは言い難い

・肝機能・腎機能に合わせた調整が複雑

・相互作用が多く、併用禁忌に注意が必要

・安全性は既存の薬以上のリスクは今のところなさそう。QT延長が潜在的リスクに挙げられている

今回は抗精神病薬ラツーダについて紹介します。

日本では新薬ですが、海外では2019年3月時点で45か国で販売されているそうです。
ここまで来るのにけっこう険しい道のりがあったことがわかりました(^^;

【この記事を書いた人】

管理人

病院薬剤師です。DI関連のお仕事で新薬の情報をちょこちょこ。

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【関連記事】【ラツーダ】副作用の特徴～他の抗精神病薬と比較して～

統合失調症・双極性障害とは？
ラツーダの特徴
ラツーダの統合失調症に対する有効性
ラツーダの双極性障害に対する有効性
ラツーダの肝機能障害時の投与量
ラツーダの腎機能障害時の投与量
ラツーダの相互作用
ラツーダの安全性
ラツーダの臨床的位置づけ
まとめ

統合失調症・双極性障害とは？

統合失調症は、幻覚や妄想という症状が特徴的な精神疾患です。およそ100人に1人弱がかかる頻度の高い病気です。
統合失調症の症状は多彩なため、全体を理解するのが難しいのですが、会話や行動にまとまりがなくなったり、幻覚・妄想が病気によるものであることが認識できないなどの症状があります。

双極性障害は、うつと躁状態（気分が高揚した状態）を繰り返す精神疾患です。
程度の違いはありますが、躁状態ではほとんど寝ることなく動き回り続け、多弁になったり、逆にうつ状態ではすべてのことにまったく興味をもてなくなり、何をしても楽しいとかうれしいという気分がもてなくなる2つの側面があります。
双極性障害の人が具合が悪いと感じるのは、特にうつ状態の時です。

ラツーダの特徴

統合失調症や双極性障害では複数の神経伝達物質の異常がある考えられています。
ドパミン、セロトニン系のアンバランスに加え、アドレナリン系、ノルアドレナリン系、ヒスタミン系が複雑に関与しています。

抗精神病薬の各種受容体に対する薬理作用をまとめました。

ラツーダを始めとする抗精神病薬はこれらの神経伝達物質の作用をうまく調節することで作用を発揮します。

ラツーダの特徴としては、

・ドパミン D2受容体、セロトニン 5-HT2A受容体及び 5-HT7受容体に対してはアンタゴニスト、5-HT1A受容体に対してはパーシャルアゴニストとして作用

・鎮静や傾眠に関連するα1受容体、H1受容体への親和性は低い

・リスパダール、ルーランといったSDA（セロトニン・ドパミンアンタゴニスト）の中では初めて「双極性障害に対するうつ病」にも適応を得た

といった点が特徴的です。

それでは、ラツーダの審査報告書を詳しくみていきます。

ラツーダの統合失調症に対する有効性

まずは統合失調症に対する国際共同第Ⅲ相試験（P3-200試験）です。
日本、台湾、韓国で実施されました。

対象：統合失調症と診断された患者
デザイン：プラセボ対照無作為二重盲検並行群間試験
主要評価項目：投与6週時のPANSS（陽性・陰性症状評価尺度）合計スコアのベースラインからの変化量

結果です。

残念ながら有意な差はつきませんでした。。

続いて、日本、台湾、韓国、マレーシアで行われたP3-J056試験です。

対象：統合失調症と診断された患者
デザイン：プラセボ対照無作為二重盲検並行群間試験
主要評価項目：投与6週時のPANSS合計スコアのベースラインからの変化量

結果です。

またまた有意な差はつきませんでした。。

さらに、日本、ポーランド、ルーマニア、ロシア、ウクライナで行われたP3-J066試験。

結果です。

ようやく有意な差がつきましたね。

最初の2試験で有効性が確認できなかった理由として、申請者は「有効性評価に最適な集団を十分に集積できなかった」ことが原因としています。

それを踏まえて、、、P3-J066試験では以下のような選択基準の変更、等を行っています。

「2カ月以内に精神症状の急性増悪が認められ、ベースラインと比較して著しい機能悪化が認められる者、陽性症状（幻覚、思考障害）の悪化が認められるもの」

管理人

試験設定が強引な気が。。
「有意差をつけるため」のものという感じが否めません。

逆に言うと、上記に該当する患者さんにとっては恩恵があるのかもしれませんが。

機構は、「ラツーダ40mg/日の有効性は示されたが、80mg/日の有効性が明確に示されているとはいえない」としながらも、

最終的に
「事後的な解析ではプラセボと比較して40mg、80mgいずれも改善傾向は示していることから統合失調症では80㎎の有効性は期待できる」と評価しています。

管理人

んー、、、なんかもやもや

ラツーダの双極性障害に対する有効性

次に双極性障害に対する試験をみていきます。

日本、リトアニア、マレーシア、フィリピン、ロシア、スロバキア、台湾、ウクライナで行われた国際共同第Ⅲ相試験（BP-P3-J001試験）です。

対象：「双極Ⅰ型障害で最も新しいエピソードがうつ病」と診断された患者
※双極Ⅰ型はⅡ型より躁状態の程度が激しい病態
デザイン：プラセボ対照無作為二重盲検並行群間試験
主要評価項目：投与6週時のMRDRS（モンゴメリ・アスペルグうつ病評価尺度）合計スコア

20～60mg群はプラセボと有意な差がみられましたが、80～120mg群ではプラセボと比較して有意な差はみられませんでした。

続いて、日本、リトアニア、マレーシア、フィリピン、ロシア、スロバキア、台湾、ウクライナで行われた国際共同第Ⅲ相試験（BP-P3-J296試験）です。

対象：「双極Ⅰ型障害」と診断された患者
デザイン：プラセボ対照無作為二重盲検並行群間試験
主要評価項目：気分エピソード再発までの期間

残念ながら有意な差は見られませんでした。。

BP-P3-J001試験で高用量群での結果が出なかったことについては、急速交代型の患者が多く組み入れられており、薬剤の有効性が減弱した可能性が論じられています。

最終的に機構は、高用量群の効果は認められないが、日本人では20-60mg/日群でプラセボ群に対する優越性が認められているため、双極性障害のうつ症状に対しては効果を認める

としています。